Nedeni Bulunamayan Nörolojik Semptomları Olan
Hastalarda
Aklımıza Bu Tanıda Gelmeli!
PARANEOPLASTİK NÖROLOJİK SENDROMLAR
Paraneoplastik Nörolojik Sendrom (PNS), kanserli hastalarda ortaya çıkan, altta yatan eşlik eden tümörün doğrudan ve lokal etkileriyle oluşmayan, metastaz, fırsatçı infeksiyonlar veya kanser tedavisinin yan etkileri ile açıklanamayan ve önemli bir kısmının otoimmün kökenli mekanizmalarla oluştuğu kabul edilen bir nörolojik tablodur.
Paraneoplastik Nörolojik Sendrom (PNS), kanserli
hastalarda ortaya çıkan, altta yatan eşlik eden tümörün
doğrudan ve lokal etkileriyle oluşmayan, metastaz,
fırsatçı infeksiyonlar veya kanser tedavisinin yan
etkileri ile açıklanamayan ve önemli bir kısmının
otoimmün kökenli mekanizmalarla oluştuğu kabul
edilen bir nörolojik tablodur.
PNSlar’ın özellikle küçük hücreli akciğer kanseri
(KHAK), timoma, monoklonal gamapati ve hematolojik
malignitelerin seyrinde sıklıkla (%3-15) gözlendiği
bilinmekle beraber, tüm kanser olgularında PNS
görülme sıklığı ile ilgili olarak, farklı çalışmalarda,
1/1000 ile 1/10000 arasında değişen değerler
bildirilmiştir. PNSlar nadir olarak ortaya çıkmakla
beraber, olguların çoğunda, kanser tanısından önce ve
genellikle kanser henüz çok küçük ve tedavi edilebilir
durumdayken gelişmeleri sebebiyle önemlidirler.
Kanser tanısından sonra ortaya çıkan PNS bulguları,
fırsatçı infeksiyonlara ve kanser tedavisinin yan
etkilerine bağlı nörolojik sendromları taklit edebilirler.
Ayrıca kanser olgularında sıklıkla görülen, örneğin
limbik ensefalit veya subakut serebellar dejenerasyon
gibi sendromlar, her zaman altta yatan bir kansere
işaret etmezler. Bazınörolojik sendromlar kanserle
beraber daha sık görülürler veya klinik özellikleri
doğrudan paraneoplastik etyolojiyi düşündürür.
Bunlara “klasik” PNS denir. Bazı sendromlar ise
genellikle kanseri olmayan olgularda ortaya çıkar.
Bunlara da “klasik olmayan” sendromlar denir.
Beyinsapı ensefaliti, miyastenia gravis ve polimiyozit
gibi “klasik olmayan” sendromlarda eşlikçi bir kanser
bulma olasılığı düşüktür ve bu olgularda kanserin diğer
komplikasyonlarının öncelikli olarak taranması
gerekmektedir. Bunun yanında, iyon kanallarına karşı
gelişen antikorlarla ilişkili “klasik sendromlar” da
sıklıkla eşlik eden bir tümör olmaksızın ortaya çıkabilir.
Örneğin voltaja duyarlı potasyum kanalı (voltage-gated
potassium channel; VGKC) antikorlarının saptandığı
limbik ensefalit olgularının sadece %20’sinde tümör
saptanabilmiştir.
Günümüzde en geçerli olan görüş, altta yatan tümör ile
sinir sistemi arasında olan benzer antijenik özellikler
sonucu gelişen bir otoimmun yanıtın PNSlar’ın ortaya
çıkışından sorumlu olduğudur. Geçtiğimiz yıllarda, bazı
PNS olgularının serum ve beyin-omurilik sıvısı (BOS)
örneklerinde çeşitli tümörler tarafından sentezlenen
sinir sistemi antijenlerine (paraneoplastik veya
onkonöral antijenler) karşı gelişmiş antikorlar
saptanmıştır. Bu olguların önemli bir kısmında
intratekal onkonöral antikor sentezi olduğunun
gösterilmesi, bu antikorların PNSlar’ın patogenezinde
rol oynadığını düşündürmüştür. Ayrıca etkilenen sinir
sistemi alanlarında inflamatuar infiltrasyonun varlığı,
bazı onkonöral otoantikorların pasif transferi ile
deneysel hayvan modellerinin gerçekleştirilebilmesi ve
plazmaferez gibi otoantikorları dolaşımdan uzaklaştıran
tedavi yöntemlerinin bazı olgularda klinik düzelmeye
yolaçması bu görüşü desteklemiştir. PNS olgularında
tanımlanmış otoantikorlar, santral ve periferik sinir
sistemi nöronlarının membranlarında veya hücre
içlerinde (sitoplazma ve/veya nukleus) bulunan
antijenlere karşı gelişmektedir.
PNSlar’ın tanısı nörolojik sendromun tanınması, ilişkili
kanserin gösterilmesi ve serum/BOS antikorlarının
saptanması ile konur.
Sinir sistemi ve kanserin saptanmasına yönelik
görüntüleme, BOS ve EEG incelemeleri tanı sürecinde
yararlı olabilecek yöntemlerdir.
BOS’ta lenfositik pleositoz, protein artışı, yüksek IgG
indeksi ve oligoklonal band varlığı sık karşılaşılan
bulgulardır. BOS incelemesi aynı zamanda
leptomeningeal metastazı dışlamak için de yapılmalı ve
elde edilen BOS örneğinde atipik hücrelerin varlığı
araştırılmalıdır.
Tüm PNS olgularında etkilenen bölgenin görüntülemesi
yapılmalıdır. MR incelemesi (özellikle T2 ve FLAIR
ağırlıklı sekanslar) metastazı ve diğer kanser ilişkili
santral sinir sistemi hastalıklarını dışlamak için yararlı
bir yöntemdir. Aynı sebeple bu incelemelerde kontrast tutulumuna da bakılması gerekmektedir. Çoğu PNS
olgusunda kan-beyin bariyeri (KBB) korunmuştur ve
dolayısıyla kontrast tutan lezyon bulma olasılığı
düşüktür. EEG incelemesi pek çok paraneoplastik
ensefalit olgusunda görülebilecek non-konvülzif
statusun atlanmaması açısından önemlidir ve özellikle
konfüzyon ve bilinç değişikliği ile başvuran olgularda
uygulanmalıdır.
PNSlar genelikle kanserin erken evrelerinde gelişir ve
bu yüzden tümörün gösterilmesi çoğu zaman mümkün
olmayabilir. Altta yatan tümör, göğüs, abdomen ve pelvis
BT incelemesi ile gösterilebilir. Sendromun veya
paraneoplastik antikorun bilinmesi görüntülenmesi
hedeflenen bölgenin daha iyi seçilmesini sağlar. Örneğin
anti-Yo pozitif bir serebellar ataksi olgusunda
mamografi ve jinekolojik incelemenin yapılması veya
anti-Ma pozitif bir ensefalit olgusunda testise yönelik
ultrasonografi yapılması önemlidir.
18Florodeoksiglukoz (FDG)-PET incelemesi küçük
primer tümörlerin ve metastazların gösterilmesini ve
biyopsi için olası bölgelerin belirlenmesini sağlar.
Klasik PNS olguları ve altta yatan bir tümör saptanamadığı halde iyi karakterize edilmiş paraneoplastik antikoru pozitif olan olgular 5 yıl boyunca yakından izlenmelidir. Bu olguların %80-90’ında ilk 1 yıl içinde altta yatan tümör ortaya çıkar. Kanseri remisyonda iken klasik PNS bulguları gelişen olgular da kanser nüksü açısından araştırılmalıdır.
PNSlar’ın tanısı için tanı kriterleri önerilmiştir. Bu kriterlere göre PNS olguları kanser, iyi karakterize edilmiş antikor ve klasik sendrom varlığına göre kesin ve olası olarak ikiye ayrılmıştır:
Kesin PNS kriterleri:
- Klasik sendrom ve kanser (sendromun tanısının konulmasından sonraki 5 yıl içinde) saptanması.
- Tümörün tedavi edilmesinin ardından iyileşen veya belirgin bir şekilde düzelen klasik olmayan sendrom (eşlik eden immünoterapi olmamalı ve sendrom miyastenia gravis gibi spontan iyileşebilen bir hastalık olmamalı) saptanması.
- Klasik olmayan sendrom ve kanserle (en fazla 5 yıl arayla) beraber antinöronal antikorların saptanması.
- Eşlikçi bir kanser olmadığı halde nörolojik sendrom (klasik veya değil) ile beraber iyi karakterize edilmiş paraneoplastik antikorların (Hu, Yo, CV2, Ri, Ma2, amfifizin) saptanması.
Olası PNS kriterleri:
- Klasik nörolojik sendrom saptanması ve antikor veya kanser bulunamamasına rağmen yüksek kanser riski varlığı.
- Nörolojik sendrom (klasik veya değil) veya kanser olmamasına rağmen kısmen karakterize edilmiş antinöronal antikorların saptanması.
- Klasik olmayan sendrom ve kanser (sendromun tanısının konulmasından sonraki 2 yıl içinde) saptanmasına rağmen anti-nöronal antikor bulunmaması.
PNSlar’ın etkin tedavisi için klinik sendromun erken tanınması, altta yatan tümör ve eşlik eden antikorların gösterilmesi ile paraneoplastik etyolojinin hızlıca aydınlatılması önemlidir. PNS tanısı doğrulandıktan sonra etkin tümör tedavisi ve immünsüpresif tedavi aşamalarına geçilir. Tümörü saptanan olgularda tümör rezeksiyonu ve kemoterapi yanında steroid, IV Ig veya plazmaferez ile tedaviye başlanmalıdır.
Hücre içi antijenlerle ilişkili sendromlarda tümör tedavisi ve immünsüpresyondan sonra bile tedaviye yanıt kötüyken, hücre membranı antijeni ile ilişkili sendromlarda tedaviye yanıt iyidir. Bu ikinci grupta bile tedaviye erken başlanmadığı ve altta yatan tümörün çıkarılmadığı durumlarda hastalar kaybedilebilir. Bu sebeple, erken tanı ve tedavi, PNSlar’ın prognozunu etkileyen en önemli faktördür.
REFERANS:
Erdem TÜZÜN. Nörolojik Tutulumla Seyreden Paraneoplastik Sendromlar. Klinik Gelişim. 2010-1, SS:71-77.
Darnell, R.B. et al. Mechanisms of Disease: Paraneoplastic Syndromes Involving the Nervous SystemN Engl J Med 2003;349:1543-54.