Egelab

Nedeni Bulunamayan Nörolojik Semptomları Olan Hastalarda
Aklımıza Bu Tanıda Gelmeli!

PARANEOPLASTİK NÖROLOJİK SENDROMLAR

Paraneoplastik Nörolojik Sendrom (PNS), kanserli hastalarda ortaya çıkan, altta yatan eşlik eden tümörün doğrudan ve lokal etkileriyle oluşmayan, metastaz, fırsatçı infeksiyonlar veya kanser tedavisinin yan etkileri ile açıklanamayan ve önemli bir kısmının otoimmün kökenli mekanizmalarla oluştuğu kabul edilen bir nörolojik tablodur.
Paraneoplastik Nörolojik Sendrom (PNS), kanserli hastalarda ortaya çıkan, altta yatan eşlik eden tümörün doğrudan ve lokal etkileriyle oluşmayan, metastaz, fırsatçı infeksiyonlar veya kanser tedavisinin yan etkileri ile açıklanamayan ve önemli bir kısmının otoimmün kökenli mekanizmalarla oluştuğu kabul edilen bir nörolojik tablodur.
PNSlar’ın özellikle küçük hücreli akciğer kanseri (KHAK), timoma, monoklonal gamapati ve hematolojik malignitelerin seyrinde sıklıkla (%3-15) gözlendiği bilinmekle beraber, tüm kanser olgularında PNS görülme sıklığı ile ilgili olarak, farklı çalışmalarda, 1/1000 ile 1/10000 arasında değişen değerler bildirilmiştir. PNSlar nadir olarak ortaya çıkmakla beraber, olguların çoğunda, kanser tanısından önce ve genellikle kanser henüz çok küçük ve tedavi edilebilir durumdayken gelişmeleri sebebiyle önemlidirler. Kanser tanısından sonra ortaya çıkan PNS bulguları, fırsatçı infeksiyonlara ve kanser tedavisinin yan etkilerine bağlı nörolojik sendromları taklit edebilirler. Ayrıca kanser olgularında sıklıkla görülen, örneğin limbik ensefalit veya subakut serebellar dejenerasyon gibi sendromlar, her zaman altta yatan bir kansere işaret etmezler. Bazınörolojik sendromlar kanserle beraber daha sık görülürler veya klinik özellikleri doğrudan paraneoplastik etyolojiyi düşündürür. Bunlara “klasik” PNS denir. Bazı sendromlar ise genellikle kanseri olmayan olgularda ortaya çıkar. Bunlara da “klasik olmayan” sendromlar denir. Beyinsapı ensefaliti, miyastenia gravis ve polimiyozit gibi “klasik olmayan” sendromlarda eşlikçi bir kanser bulma olasılığı düşüktür ve bu olgularda kanserin diğer komplikasyonlarının öncelikli olarak taranması gerekmektedir. Bunun yanında, iyon kanallarına karşı gelişen antikorlarla ilişkili “klasik sendromlar” da sıklıkla eşlik eden bir tümör olmaksızın ortaya çıkabilir. Örneğin voltaja duyarlı potasyum kanalı (voltage-gated potassium channel; VGKC) antikorlarının saptandığı limbik ensefalit olgularının sadece %20’sinde tümör saptanabilmiştir.
Günümüzde en geçerli olan görüş, altta yatan tümör ile sinir sistemi arasında olan benzer antijenik özellikler sonucu gelişen bir otoimmun yanıtın PNSlar’ın ortaya çıkışından sorumlu olduğudur. Geçtiğimiz yıllarda, bazı PNS olgularının serum ve beyin-omurilik sıvısı (BOS) örneklerinde çeşitli tümörler tarafından sentezlenen sinir sistemi antijenlerine (paraneoplastik veya onkonöral antijenler) karşı gelişmiş antikorlar saptanmıştır. Bu olguların önemli bir kısmında intratekal onkonöral antikor sentezi olduğunun gösterilmesi, bu antikorların PNSlar’ın patogenezinde rol oynadığını düşündürmüştür. Ayrıca etkilenen sinir sistemi alanlarında inflamatuar infiltrasyonun varlığı, bazı onkonöral otoantikorların pasif transferi ile deneysel hayvan modellerinin gerçekleştirilebilmesi ve plazmaferez gibi otoantikorları dolaşımdan uzaklaştıran tedavi yöntemlerinin bazı olgularda klinik düzelmeye yolaçması bu görüşü desteklemiştir. PNS olgularında tanımlanmış otoantikorlar, santral ve periferik sinir sistemi nöronlarının membranlarında veya hücre içlerinde (sitoplazma ve/veya nukleus) bulunan antijenlere karşı gelişmektedir. PNSlar’ın tanısı nörolojik sendromun tanınması, ilişkili kanserin gösterilmesi ve serum/BOS antikorlarının saptanması ile konur.
Nöronlara karşı gelişen otoantikorların IFA preparatı görüntüsü.
Sinir sistemi ve kanserin saptanmasına yönelik görüntüleme, BOS ve EEG incelemeleri tanı sürecinde yararlı olabilecek yöntemlerdir. BOS’ta lenfositik pleositoz, protein artışı, yüksek IgG indeksi ve oligoklonal band varlığı sık karşılaşılan bulgulardır. BOS incelemesi aynı zamanda leptomeningeal metastazı dışlamak için de yapılmalı ve elde edilen BOS örneğinde atipik hücrelerin varlığı araştırılmalıdır. Tüm PNS olgularında etkilenen bölgenin görüntülemesi yapılmalıdır. MR incelemesi (özellikle T2 ve FLAIR ağırlıklı sekanslar) metastazı ve diğer kanser ilişkili santral sinir sistemi hastalıklarını dışlamak için yararlı bir yöntemdir. Aynı sebeple bu incelemelerde kontrast tutulumuna da bakılması gerekmektedir. Çoğu PNS olgusunda kan-beyin bariyeri (KBB) korunmuştur ve dolayısıyla kontrast tutan lezyon bulma olasılığı düşüktür. EEG incelemesi pek çok paraneoplastik ensefalit olgusunda görülebilecek non-konvülzif statusun atlanmaması açısından önemlidir ve özellikle konfüzyon ve bilinç değişikliği ile başvuran olgularda uygulanmalıdır. PNSlar genelikle kanserin erken evrelerinde gelişir ve bu yüzden tümörün gösterilmesi çoğu zaman mümkün olmayabilir. Altta yatan tümör, göğüs, abdomen ve pelvis BT incelemesi ile gösterilebilir. Sendromun veya paraneoplastik antikorun bilinmesi görüntülenmesi hedeflenen bölgenin daha iyi seçilmesini sağlar. Örneğin anti-Yo pozitif bir serebellar ataksi olgusunda mamografi ve jinekolojik incelemenin yapılması veya anti-Ma pozitif bir ensefalit olgusunda testise yönelik ultrasonografi yapılması önemlidir. 18Florodeoksiglukoz (FDG)-PET incelemesi küçük primer tümörlerin ve metastazların gösterilmesini ve biyopsi için olası bölgelerin belirlenmesini sağlar.
A. Cerebellar tutulumlu bir hasta MR görüntüsü
B. Bilateral temporal lob tutulumlu bir hasta MR görüntüsü

Klasik PNS olguları ve altta yatan bir tümör saptanamadığı halde iyi karakterize edilmiş paraneoplastik antikoru pozitif olan olgular 5 yıl boyunca yakından izlenmelidir. Bu olguların %80-90’ında ilk 1 yıl içinde altta yatan tümör ortaya çıkar. Kanseri remisyonda iken klasik PNS bulguları gelişen olgular da kanser nüksü açısından araştırılmalıdır.

PNSlar’ın tanısı için tanı kriterleri önerilmiştir. Bu kriterlere göre PNS olguları kanser, iyi karakterize edilmiş antikor ve klasik sendrom varlığına göre kesin ve olası olarak ikiye ayrılmıştır:

Kesin PNS kriterleri:

  1. Klasik sendrom ve kanser (sendromun tanısının konulmasından sonraki 5 yıl içinde) saptanması.
  2. Tümörün tedavi edilmesinin ardından iyileşen veya belirgin bir şekilde düzelen klasik olmayan sendrom (eşlik eden immünoterapi olmamalı ve sendrom miyastenia gravis gibi spontan iyileşebilen bir hastalık olmamalı) saptanması.
  3. Klasik olmayan sendrom ve kanserle (en fazla 5 yıl arayla) beraber antinöronal antikorların saptanması.
  4. Eşlikçi bir kanser olmadığı halde nörolojik sendrom (klasik veya değil) ile beraber iyi karakterize edilmiş paraneoplastik antikorların (Hu, Yo, CV2, Ri, Ma2, amfifizin) saptanması.

Olası PNS kriterleri:

  1. Klasik nörolojik sendrom saptanması ve antikor veya kanser bulunamamasına rağmen yüksek kanser riski varlığı.
  2. Nörolojik sendrom (klasik veya değil) veya kanser olmamasına rağmen kısmen karakterize edilmiş antinöronal antikorların saptanması.
  3. Klasik olmayan sendrom ve kanser (sendromun tanısının konulmasından sonraki 2 yıl içinde) saptanmasına rağmen anti-nöronal antikor bulunmaması.

PNSlar’ın etkin tedavisi için klinik sendromun erken tanınması, altta yatan tümör ve eşlik eden antikorların gösterilmesi ile paraneoplastik etyolojinin hızlıca aydınlatılması önemlidir. PNS tanısı doğrulandıktan sonra etkin tümör tedavisi ve immünsüpresif tedavi aşamalarına geçilir. Tümörü saptanan olgularda tümör rezeksiyonu ve kemoterapi yanında steroid, IV Ig veya plazmaferez ile tedaviye başlanmalıdır.

Hücre içi antijenlerle ilişkili sendromlarda tümör tedavisi ve immünsüpresyondan sonra bile tedaviye yanıt kötüyken, hücre membranı antijeni ile ilişkili sendromlarda tedaviye yanıt iyidir. Bu ikinci grupta bile tedaviye erken başlanmadığı ve altta yatan tümörün çıkarılmadığı durumlarda hastalar kaybedilebilir. Bu sebeple, erken tanı ve tedavi, PNSlar’ın prognozunu etkileyen en önemli faktördür.

REFERANS:

Erdem TÜZÜN. Nörolojik Tutulumla Seyreden Paraneoplastik Sendromlar. Klinik Gelişim. 2010-1, SS:71-77.

Darnell, R.B. et al. Mechanisms of Disease: Paraneoplastic Syndromes Involving the Nervous SystemN Engl J Med 2003;349:1543-54.

Bir cevap yazın

E-posta hesabınız yayımlanmayacak.